Un avion se crashe sur une île déserte. Bien vite les survivants s'organisent pour essayer de survivre sur cette île très mystérieuse. Ils vont se rendre compte qu’il ne sont pas seul sur cette île. D’autre personnes qu’ils appellent les « autres » sont également présent sur cette île, et ils ne leur veulent pas que du bien.

L’histoire est centrée sur plusieurs personnages tous très différents.

Nous avons :

• Jack Sheppard, qui est chirurgien.

• Kate, une fugitive.

• Sawyer, un arnaqueur.

• Sun et Jin, un couple de coréens.

• Claire, qui est enceinte au début de la série.

• Charlie, un musicien drogué.

• Locke, qui a miraculeusement retrouvé l’usage de ses jambes.

• Sayid, un ex soldat israélien.

• Hurley.

Ils ont tous leurs petits secrets qui vont être révélés au cours des épisodes grâce à des flash-back nous montrant leur passé.

D’autres personnages vont venir se greffer tout au long de la série et d’autres vont disparaître.